Η γήρανση καθοδηγείται από μη ισορροπημένα γονίδια, διαπιστώνει ανάλυση τεχνητής νοημοσύνης πολλών ειδών

Ερευνητές του Northwestern University ανακάλυψαν έναν μέχρι τώρα άγνωστο μηχανισμό που οδηγεί τη γήρανση.

Σε μια νέα μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τεχνητή νοημοσύνη για να αναλύσουν δεδομένα από μια μεγάλη ποικιλία ιστών, που συλλέχθηκαν από ανθρώπους, ποντίκια, αρουραίους και θανατηφόρα ψάρια. Ανακάλυψαν ότι το μήκος του γονίδια μπορεί να εξηγήσει τις περισσότερες αλλαγές σε μοριακό επίπεδο που συμβαίνουν κατά τη γήρανση.

Όλα τα κύτταρα πρέπει να εξισορροπούν τη δραστηριότητα των μακρών και βραχέων γονιδίων. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα μεγαλύτερα γονίδια συνδέονται με μεγαλύτερη διάρκεια ζωής και τα μικρότερα γονίδια συνδέονται με μικρότερη διάρκεια ζωής. Διαπίστωσαν επίσης ότι τα γονίδια της γήρανσης αλλάζουν τη δραστηριότητά τους ανάλογα με το μήκος. Πιο συγκεκριμένα, η γήρανση συνοδεύεται από μετατόπιση της δραστηριότητας προς τα κοντά γονίδια. Αυτό προκαλεί ανισορροπία της γονιδιακής δραστηριότητας στα κύτταρα.

Παραδόξως, αυτό το εύρημα ήταν σχεδόν καθολικό. Οι ερευνητές αποκάλυψαν αυτό το μοτίβο σε πολλά ζώα, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων, και σε πολλούς ιστούς (αίμα, μύες, οστά και όργανα, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος, της καρδιάς, των εντέρων, του εγκεφάλου και των πνευμόνων) που αναλύθηκαν στη μελέτη.

Το νέο εύρημα θα μπορούσε ενδεχομένως να οδηγήσει σε παρεμβάσεις σχεδιασμένες να επιβραδύνουν τον ρυθμό -ή ακόμα και να αντιστρέψουν- τη γήρανση.

Η μελέτη θα δημοσιευθεί στις 9 Δεκεμβρίου στο περιοδικό Γήρανση της Φύσης.

«Οι αλλαγές στη δραστηριότητα των γονιδίων είναι πολύ, πολύ μικρές, και αυτές οι μικρές αλλαγές περιλαμβάνουν χιλιάδες γονίδια», δήλωσε ο Thomas Stoeger του Northwestern, ο οποίος ηγήθηκε της μελέτης. “Βρήκαμε ότι αυτή η αλλαγή ήταν συνεπής σε διαφορετικούς ιστούς και σε διαφορετικά ζώα. Την βρήκαμε σχεδόν παντού. Θεωρώ πολύ κομψό το γεγονός ότι μια ενιαία, σχετικά συνοπτική αρχή φαίνεται να εξηγεί σχεδόν όλες τις αλλαγές στη δραστηριότητα των γονιδίων που συμβαίνουν στα ζώα καθώς γερνούν».

«Η ανισορροπία των γονιδίων προκαλεί γήρανση επειδή τα κύτταρα και οι οργανισμοί λειτουργούν για να παραμείνουν ισορροπημένοι – αυτό που οι γιατροί χαρακτηρίζουν ως ομοιόσταση», δήλωσε ο Luís AN Amaral του Northwestern, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης.

“Φανταστείτε έναν σερβιτόρο να κουβαλάει ένα μεγάλο δίσκο. Αυτός ο δίσκος πρέπει να έχει τα πάντα ισορροπημένα. Εάν ο δίσκος δεν είναι ισορροπημένος, τότε ο σερβιτόρος πρέπει να καταβάλει επιπλέον προσπάθεια για να καταπολεμήσει την ανισορροπία. Εάν αλλάξει η ισορροπία στη δραστηριότητα των βραχέων και μακρών γονιδίων σε έναν οργανισμό, συμβαίνει το ίδιο πράγμα. Είναι σαν η γήρανση να είναι αυτή η ανεπαίσθητη ανισορροπία, μακριά από την ισορροπία. Οι μικρές αλλαγές στα γονίδια δεν φαίνονται μεγάλες, αλλά αυτές οι λεπτές αλλαγές σε επηρεάζουν και απαιτούν περισσότερη προσπάθεια.”

Ένας ειδικός σε πολύπλοκα συστήματα, ο Amaral είναι ο καθηγητής Χημικής και Βιολογικής Μηχανικής Erastus Otis Haven στη Σχολή Μηχανικών McCormick του Northwestern. Ο Stoeger είναι μεταδιδακτορικός υπότροφος στο εργαστήριο του Amaral.

Κοιτάζοντας ανά ηλικίες

Για τη διεξαγωγή της μελέτης, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν διάφορα μεγάλα σύνολα δεδομένων, συμπεριλαμβανομένου του Genotype-Tissue Expression Project, μιας τράπεζας ιστών που χρηματοδοτείται από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας που αρχειοθετεί δείγματα από ανθρώπινους δότες για ερευνητικούς σκοπούς.

Η ερευνητική ομάδα αρχικά ανέλυσε δείγματα ιστού από ποντίκια—ηλικίας 4 μηνών, 9 μηνών, 12 μηνών, 18 μηνών και 24 μηνών. Παρατήρησαν ότι η διάμεση διάρκεια των γονιδίων μετατοπίστηκε μεταξύ των ηλικιών 4 μηνών και 9 μηνών, ένα εύρημα που υπαινίσσεται μια διαδικασία με πρώιμη έναρξη. Έπειτα, η ομάδα ανέλυσε δείγματα από αρουραίους, ηλικίας 6 μηνών έως 24 μηνών, και killifish, ηλικίας 5 εβδομάδων έως 39 εβδομάδων.

«Φαίνεται ότι κάτι συμβαίνει ήδη νωρίς στη ζωή, αλλά γίνεται πιο έντονο με την ηλικία», είπε ο Stoeger. “Φαίνεται ότι, σε νεαρή ηλικία, τα κύτταρά μας είναι σε θέση να αντιμετωπίσουν τις διαταραχές που θα οδηγούσαν σε ανισορροπία στη γονιδιακή δραστηριότητα. Τότε, ξαφνικά, τα κύτταρά μας δεν είναι πλέον σε θέση να την αντιμετωπίσουν.”

Μετά την ολοκλήρωση αυτής της έρευνας, οι ερευνητές έστρεψαν την προσοχή τους στους ανθρώπους. Εξέτασαν αλλαγές στα ανθρώπινα γονίδια από τις ηλικίες 30 έως 49, 50 έως 69 και μετά 70 ετών και άνω. Μετρήσιμες αλλαγές στη γονιδιακή δραστηριότητα σύμφωνα με το μήκος του γονιδίου έχουν ήδη συμβεί όταν οι άνθρωποι έφτασαν στη μέση ηλικία.

«Το αποτέλεσμα για τους ανθρώπους είναι πολύ ισχυρό γιατί έχουμε περισσότερα δείγματα για ανθρώπους από ό,τι για άλλα ζώα», είπε ο Amaral. «Ήταν επίσης ενδιαφέρον γιατί όλα τα ποντίκια που μελετήσαμε είναι γενετικά πανομοιότυπα, το ίδιο φύλο και μεγάλωσαν στις ίδιες εργαστηριακές συνθήκες, αλλά οι άνθρωποι είναι όλοι διαφορετικοί. Όλοι πέθαναν από διαφορετικές αιτίες και σε διαφορετικές ηλικίες. Αναλύσαμε δείγματα από άνδρες και γυναίκες χωριστά και βρήκαν το ίδιο μοτίβο».

Αλλαγές σε επίπεδο συστήματος

Σε όλα τα ζώα, οι ερευνητές παρατήρησαν ανεπαίσθητες αλλαγές σε χιλιάδες διαφορετικά γονίδια στα δείγματα. Αυτό σημαίνει ότι όχι μόνο ένα μικρό υποσύνολο γονιδίων που συμβάλλει στη γήρανση. Αντίθετα, η γήρανση χαρακτηρίζεται από αλλαγές σε επίπεδο συστήματος.

Αυτή η άποψη διαφέρει από τις επικρατούσες βιολογικές προσεγγίσεις που μελετούν τις επιδράσεις μεμονωμένων γονιδίων. Από την έναρξη της σύγχρονης γενετικής στις αρχές του 20ου αιώνα, πολλοί ερευνητές περίμεναν ότι θα μπορούσαν να αποδώσουν πολλά πολύπλοκα βιολογικά φαινόμενα σε μεμονωμένα γονίδια. Και ενώ ορισμένες ασθένειες, όπως η αιμορροφιλία, προκύπτουν από μεταλλάξεις ενός μόνο γονιδίου, η στενή προσέγγιση για τη μελέτη μεμονωμένων γονιδίων δεν έχει ακόμη οδηγήσει σε εξηγήσεις για τις μυριάδες αλλαγές που συμβαίνουν στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες και τη γήρανση.

«Έχουμε επικεντρωθεί κυρίως σε έναν μικρό αριθμό γονιδίων, πιστεύοντας ότι μερικά γονίδια θα εξηγούσαν την ασθένεια», είπε ο Amaral. “Λοιπόν, ίσως δεν ήμασταν επικεντρωμένοι στο σωστό πράγμα πριν. Τώρα που έχουμε αυτή τη νέα κατανόηση, είναι σαν να έχουμε ένα νέο όργανο. Είναι σαν το Galileo με ένα τηλεσκόπιο, κοιτάζοντας το διάστημα. Η εξέταση της γονιδιακής δραστηριότητας μέσω αυτού του νέου φακού θα επιτρέψει να βλέπουμε διαφορετικά τα βιολογικά φαινόμενα».

Εκτενείς γνώσεις

Αφού συνέταξε τα μεγάλα σύνολα δεδομένων, πολλά από τα οποία χρησιμοποιήθηκαν σε άλλες μελέτες από ερευνητές στο Northwestern University Feinberg School of Medicine και σε μελέτες εκτός Northwestern, ο Stoeger δημιούργησε μια ιδέα να εξετάσει τα γονίδια, με βάση το μήκος τους.

Το μήκος ενός γονιδίου βασίζεται στον αριθμό των νουκλεοτιδίων μέσα σε αυτό. Κάθε σειρά νουκλεοτιδίων μεταφράζεται σε ένα αμινοξύ, το οποίο στη συνέχεια σχηματίζει μια πρωτεΐνη. Ένα πολύ μακρύ γονίδιο, επομένως, αποδίδει μια μεγάλη πρωτεΐνη. Και ένα σύντομο γονίδιο αποδίδει μια μικρή πρωτεΐνη. Σύμφωνα με τους Stoeger και Amaral, ένα κύτταρο πρέπει να έχει έναν ισορροπημένο αριθμό μικρών και μεγάλων πρωτεϊνών για να επιτύχει ομοιόσταση. Προβλήματα εμφανίζονται όταν αυτή η ισορροπία ξεφεύγει.

Αν και οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι τα μακρά γονίδια συνδέονται με αυξημένη διάρκεια ζωής, τα μικρά γονίδια παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στο σώμα. Για παράδειγμα, τα βραχέα γονίδια καλούνται να βοηθήσουν στην καταπολέμηση των παθογόνων.

«Ορισμένα βραχυπρόθεσμα γονίδια θα μπορούσαν να έχουν βραχυπρόθεσμο πλεονέκτημα στην επιβίωση σε βάρος της τελικής διάρκειας ζωής», είπε ο Stoeger. «Έτσι, έξω από ένα ερευνητικό εργαστήριο, αυτά τα μικρά γονίδια μπορεί να βοηθήσουν στην επιβίωση κάτω από σκληρές συνθήκες σε βάρος της μείωσης της τελικής διάρκειας ζωής του ζώου».

Ύποπτοι δεσμοί με μακροχρόνιο COVID-19

Αυτό το εύρημα μπορεί επίσης να εξηγήσει γιατί τα σώματα χρειάζονται περισσότερο χρόνο για να θεραπεύσουν τις ασθένειες καθώς γερνούν. Ακόμη και με έναν απλό τραυματισμό, όπως ένα κόψιμο χαρτιού, το δέρμα ενός ηλικιωμένου χρειάζεται περισσότερο χρόνο για να ανακάμψει. Λόγω της ανισορροπίας, τα κύτταρα έχουν λιγότερα αποθέματα για να αντιμετωπίσουν τον τραυματισμό.

“Αντί να ασχολείται μόνο με το κόψιμο, το σώμα πρέπει επίσης να αντιμετωπίσει αυτήν την ανισορροπία δραστηριότητας”, υπέθεσε ο Amaral. «Θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί, με την πάροδο του χρόνου με τη γήρανση, δεν χειριζόμαστε τις περιβαλλοντικές προκλήσεις τόσο καλά όσο όταν ήμασταν νεότεροι».

Και επειδή χιλιάδες γονίδια αλλάζουν σε επίπεδο συστήματος, δεν έχει σημασία από πού ξεκινά η ασθένεια. Αυτό θα μπορούσε ενδεχομένως να εξηγήσει ασθένειες όπως η μακροχρόνια COVID-19. Αν και ένας ασθενής μπορεί να αναρρώσει από τον αρχικό ιό, το σώμα υφίσταται βλάβη αλλού.

«Γνωρίζουμε περιπτώσεις όπου λοιμώξεις —κυρίως ιογενείς λοιμώξεις— να οδηγήσει σε άλλα προβλήματα αργότερα στη ζωή», είπε ο Amaral. «Ορισμένες ιογενείς λοιμώξεις μπορεί να οδηγήσουν σε καρκίνο. Η ζημιά απομακρύνεται από το μολυσμένο σημείο και επηρεάζει άλλες περιοχές του σώματός μας, το οποίο στη συνέχεια είναι λιγότερο ικανό να αντιμετωπίσει τις περιβαλλοντικές προκλήσεις».

Ελπίδα για ιατρικές παρεμβάσεις

Οι ερευνητές πιστεύουν ότι τα ευρήματά τους θα μπορούσαν να ανοίξουν νέους χώρους για την ανάπτυξη θεραπευτικών μεθόδων, σχεδιασμένων να αναστρέφουν ή να επιβραδύνουν τη γήρανση. Οι τρέχουσες θεραπείες για τη θεραπεία ασθενειών, υποστηρίζουν οι ερευνητές, στοχεύουν απλώς τα συμπτώματα της γήρανσης και όχι την ίδια τη γήρανση. Οι Amaral και Stoeger το συγκρίνουν με τη χρήση του Tylenol για τη μείωση του πυρετού αντί για τη θεραπεία της ασθένειας που προκάλεσε τον πυρετό.

«Οι πυρετοί μπορεί να εμφανιστούν για πολλούς, πολλούς λόγους», είπε ο Amaral. “Θα μπορούσε να προκληθεί από μια λοίμωξη, η οποία απαιτεί αντιβιοτικά για να θεραπευθεί ή να προκληθεί από σκωληκοειδίτιδα, η οποία απαιτεί χειρουργική επέμβαση. Εδώ, είναι το ίδιο πράγμα. Το θέμα είναι η ανισορροπία της γονιδιακής δραστηριότητας. Εάν μπορείτε να βοηθήσετε στη διόρθωση της ανισορροπίας, τότε μπορείτε αντιμετώπιση των επακόλουθων συνεπειών».

Άλλοι συγγραφείς του Northwestern είναι ο Richard Morimoto, καθηγητής μοριακών βιοεπιστημών στο Weinberg College of Arts and Sciences. Ο Δρ. Alexander Misharin, αναπληρωτής καθηγητής ιατρικής στο Feinberg. και ο Δρ. GR Scott Budinger, ο Ernest S. Bazley καθηγητής παθήσεων αεραγωγών στο Feinberg και επικεφαλής πνευμονικής και εντατικής θεραπείας στο Northwestern Medicine.

Η μελέτη τιτλοφορείται «Η γήρανση σχετίζεται με μια συστηματική ανισορροπία μεταγραφήματος που σχετίζεται με το μήκος».